近日，华中大物理学院生物物理团队黄胜友课题组和肖奕课题组合作，运用蛋白质-蛋白质对接和分子动力学模拟方法，通过系统研究新型冠状病毒（2019-nCoV）和SARS冠状病毒（SARS-CoV）的表面刺突糖蛋白受体结合区（receptor-binding domain, RBD）与人受体ACE2蛋白的复合物及其各自单体蛋白的自由能和动力学，提出了新型冠状病毒感染人类的分子机制，希望能为疫情的防控以及抗病毒药物和疫苗的开发提供理论指导。该研究成果于2月17日投稿到预印版平台bioRxiv，目前已可以通过该平台获取研究成果全文（https://doi.org/10.1101/2020.02.17.952903）。

该团队首先运用同源建模构建了新冠病毒的RBD三维结构，然后通过其开发的蛋白质-蛋白质对接算法HDOCK预测了新冠病毒的RBD与人受体蛋白ACE2的复合体结构（2019-nCoV RBD-ACE2），结果显示，预测的结构与SARS病毒RBD-ACE2的晶体结构一致，文中也通过结合位点的分析阐述了两者结构一致的原因。该研究中预测的结构与稍后来自中科院微生物所、清华大学、西湖大学的三个独立团队于2月21日公布的新冠病毒RBD-ACE2晶体结构相符，比较显示，如果排除RBD上的柔性片段（475-487），预测的结构与实验晶体结构之间的界面RMSD约为0.5Å，说明了预测的结构的准确性。

新冠病毒RBD和人类ACE2受体的蛋白质-蛋白质对接结果。（A）预测的新冠病毒RBD-ACE2复合物结构（洋红色和蓝色）与SARS病毒RBD-ACE2实验晶体结构（绿色和红色）的比较。（B）新冠病毒和SARS病毒的RBD上的结合位点残基，其中新冠病毒RBD上的疏水残基用红色显示。（C）新冠病毒（2019-nCoV）和SARS病毒（SARS-CoV）的部分刺突蛋白序列比对，其中RBD残基以黄色突出显示，而结合位点的残基以洋红色突出显示。

基于预测结构，团队运用分子动力学模拟计算了新冠病毒RBD-ACE2和SARS病毒RBD-ACE2两个复合物的结合自由能，结果显示，新冠病毒RBD-ACE2的结合自由能为-50.43kcal/mol，而SARS病毒RBD-ACE2的结合自由能为-36.75kcal/mol，表明新冠病毒与ACE2的结合比SARS病毒与ACE2的结合要强得多，与近期的实验结果以及目前疫情所反映出的新冠病毒比SARS病毒具有更强的传染性的事实一致。

考虑到冠状病毒的刺突糖蛋白对病毒的活性和宿主感染的关键作用，团队又运用分子动力学模拟研究了新冠病毒的刺突蛋白的稳定性，结果显示，新冠病毒刺突蛋白的自由能比SARS病毒刺突蛋白的自由能要低得多，表明新冠病毒刺突蛋白比SARS病毒刺突蛋白更稳定，这有可能为新冠病毒的高传染力提供解释。同时，分子动力学模拟还表明，新冠病毒的RBD比SARS病毒的RBD具有更高的柔性，特别是位于结合位点附近的一段回环（Loop,470-490）。由于蛋白质的柔性直接与其构象熵相关，进而影响RBD-ACE2的结合自由能，因此，可以预料，新冠病毒与ACE2的结合比SARS病毒与ACE2的结合对温度更为敏感，也就是说，随着温度的上升，新冠病毒的传染性比SARS病毒的传染性要下降地快，这个结果对于新冠病毒疫情的防控有一定的参考。

RBD蛋白的柔性分析。（A）10ns MD模拟的50条新冠病毒RBD蛋白代表轨迹，其中椭圆环中部分代表高度柔性区域（残基470-490）。（B）10ns MD模拟的50条SARS病毒RBD蛋白代表轨迹。（C）新冠病毒（2019-nCoV）和SARS病毒（SARS-CoV）RBD的残基RMSFs，其中残基编号来源于新冠病毒RBD，然后SARS病毒RBD的数据根据序列比对来与新冠病毒的数据对齐。

华中大物理学院生物物理团队多年来一直致力于生物大分子结构及其相互作用的分子建模和结合自由能预测研究，在蛋白质-蛋白质和蛋白质-核酸相互作用以及核酸的结构预测方面积累了丰富的研究经验，开发了一系列的生物大分子相互作用和核酸结构预测平台，其中蛋白质-蛋白质复合物结构预测算法HDOCK在国际蛋白质相互作用权威双盲评测CAPRI中一直名列前茅，2018年在第13届CASP国际蛋白质结构预测权威竞赛的冷冻电镜复合物结构预测中排名第一，2019年在第7届CAPRI会议总结评估的服务器评测中名列第一，这些研究基础为团队开展新冠病毒分子机制的研究提供了强有力的支持。