新闻网讯 3月21日，同济医学院公共卫生学院王超龙教授团队与北京天坛医院王拥军教授团队合作（姜毅博士和程丝博士为共同第一作者）在权威医学期刊Stroke发表研究论文“Subtype-specific association of mitochondrial DNA copy number with post-stroke/TIA outcomes in 10,241 patients in China”。该研究基于中国人群最大样本量的卒中队列，发现线粒体DNA拷贝数（mtDNA-CN）与卒中复发、残疾以及全因死亡率相关，而且这些关联仅在特定的年龄段和卒中亚型中显著。该研究揭示了mtDNA-CN作为卒中预后的生物标志物的潜在价值，突出了对卒中亚型分层研究的重要性，促进了对卒中预后机制的研究，对未来改善卒中病人的预后具有重要指导意义。

卒中是全球死亡的主要原因之一，平均每10万人中就有80.5例死亡。尽管对卒中的治疗和管理取得了一些进展，但仍有相当比例的患者持续经历不良预后，如复发、残疾和死亡率增加。已有研究表明，低mtDNA-CN与卒中患者的残疾程度和高全因死亡率显著相关，但仍有几个关键问题亟待解决，如mtDNA-CN与卒中复发是否相关？卒中包含多种亚型，且不同亚型的病因完全不同，mtDNA-CN与卒中预后在不同亚型中的关联尚未探索；mtDNA-CN与残疾程度的关联是否因卒中复发导致？

为解决上述问题，该研究基于中国国家卒中登记（CNSR-III）的10241名缺血性卒中和短暂性脑缺血发作病人的全基因组测序数据检测mtDNA-CN，并研究其与3个月和12个月随访期卒中预后的关联。研究发现：更低的mtDNA-CN与更差的卒中预后相关，包括卒中复发、身体残疾以及全因死亡率（图1）。

图1：mtDNA-CN与卒中预后的关联。（A）与复发的关联，阴影部分为缺血性卒中复发；（B）与全因死亡率的关联，阴影部分为心血管相关死亡；（C）与3个月mRS的关联，mRS表示残疾程度，数值越大，残疾程度越严重；（D）与12个月mRS的关联。

mtDNA-CN与卒中复发的关联主要体现在12个月随访期内，且主要适用于年龄≤65岁和不明原因卒中（SUC）的患者。校正协变量（年龄、性别、体育活动、入院时NIHSS、周围动脉疾病史、小血管闭塞、IL-6水平和卒中病史）后，mtDNA-CN每降低一个标准差，年龄≤65岁的患者12个月内复发风险增加15%；SUC患者中12个月内复发风险增加28%。相较于缺血性卒中复发，mtDNA-CN与出血性卒中复发的关联效应值更大。

mtDNA-CN身体残疾的关联主要体现在3个月随访期，且主要适用于被诊断为隐源性卒中（ESUS）的SUC患者。校正协变量后，mtDNA-CN每降低一个标准差，ESUSSUC患者3个月身体残疾的风险增加53%。即使排除卒中复发的患者后，mtDNA-CN的降低仍会导致身体残疾的风险增加49%。

mtDNA-CN与全因死亡率的关联主要适用于年龄≤65岁的患者，且在3个月随访期内相关性更强。校正协变量后，mtDNA-CN每降低一个标准差，3个月内全因死亡风险增加119%，12个月内全因死亡风险增加30%。

有趣的是，mtDNA-CN与卒中预后的关联是非线性的。当mtDNA-CN高于200时，mtDNA-CN的下降并不会导致更差的预后；只有当mtDNA-CN低于200时，才能观察到显著的关联（图2）。该结果侧面反映了线粒体的阈值效应理论。

图2：mtDNA-CN与卒中预后的非线性关联。（A）在年龄≤65岁样本中与12个月内卒中复发的关联。（B）在SUC样本中与12个月内卒中复发的关联。（C）在ESUS SUC样本中与3个月时残疾程度的关联。（D）在年龄≤65岁的ESUS SUC样本中与3个月时残疾程度的关联。

该研究对mtDNA-CN与卒中预后的关联进行了全面细致的分析，这主要得益于中国人群大型前瞻性队列CNSR-III所拥有的非常完备的遗传和临床数据。比如，该研究校正了卒中病史和入院时NIHSS评分，说明所观察到的关联与基线期卒中严重程度无关；这些关联在校正IL-6水平后依然显著，说明mtDNA-CN可能存在于免疫反应之外的其他通路；mtDNA-CN与身体残疾的关联在排除卒中复发的病人后依然显著，说明复发并不是导致严重残疾的唯一因素，其他因素可能也参与其中。mtDNA-CN的下降在一定程度上反映了线粒体功能异常，进而导致神经损伤和更差的卒中预后。该研究充分证明了mtDNA-CN具有作为卒中预后的生物标志物的潜力，也为未来研究进一步从mtDNA-CN的角度探讨卒中预后的分子机制提供了重要线索。

原文链接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/STROKEAHA.123.045069