新闻网讯 12月13日，基础医学院郭峥教授团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊DevelopmentalCell上以“Eclosion muscles secrete ecdysteroids to initiateasymmetric intestinal stem cell division inDrosophila”（果蝇出蛹肌肉分泌的蜕皮激素启动肠道干细胞的不对称分裂发生）为题发表研究论文。该论文报道了果蝇蛹期的出蛹肌肉DIOM通过分泌蜕皮激素ecdysone起始肠道干细胞不对称分裂的最新研究成果。基础医学院医学遗传学系博士生张松为论文第一作者。郭峥教授为通讯作者。

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在本项研究中，作者利用果蝇蛹期肠道作为研究模型，探索启动肠道干细胞由对称分裂转向不对称分裂的信号。作者利用清华大学果蝇中心的8645株RNAi，通过在pISC中进行全基因组RNAi筛选，发现EcR（EcR receptor）、usp（ultraspiracle）和E93（Ecdysone induce protein 93F）这三个蜕皮激素通路(ecdysonesignaling) 基因的敲降能显著减少出蛹前中肠中EECs的数量，说明蜕皮激素信号通路起始了pISCs的不对称分裂。

那么蛹期的蜕皮激素脉冲从哪里来的呢？这是一个困扰研究人员将近百年之久的问题。果蝇在幼虫期合成蜕皮激素的器官是前胸腺(PG)。作者发现在蛹期的PG中敲降蜕皮激素合成酶并不会显著影响蜕皮激素脉冲的形成，说明在蛹期除PG外还有关键的蜕皮激素来源。作者将T2A-Gal4这个驱动元件通过CRISPR/Cas9技术原位插入到蜕皮激素合成酶phm的编码序列3’端后，发现Phm除在PG表达外，还在蛹期的腹部背侧内斜肌 (DIOM)中大量表达，提示脉冲的关键组织来源为DIOM。随后，一系列的遗传和体外培养实验充分的证明了DIOM在蛹期产生了蜕皮激素的脉冲。

蛹期ecdysone主要来源于DIOMs

DIOMs是果蝇在蛹期将幼虫肌肉重塑成熟后，用来让果蝇出蛹的一组肌肉。作者发现mTOR信号调控DIOM的重塑，抑制mTOR后DIOM无法重塑导致蜕皮激素脉冲消失；激活mTOR后DIOM重塑时间提前，脉冲产生的时间提前。这些结果表明蜕皮激素脉冲是在DIOM重塑过程中产生。DIOM经过重塑成熟后不再分泌蜕皮激素，帮助果蝇在羽化时出蛹，并在出蛹后一天内降解。

综上所述，作者发现来源于DIOM的果蝇蜕皮激素脉冲将pISC由对称分裂切换到不对称分裂。解决了百年来完全变态昆虫在蛹期的蜕皮激素信号来源问题。DIOM作为负责执行出蛹的肌肉组织，其在mTOR信号通路下的重塑成熟过程，像一个发育时钟，通过给予其他器官组织以类固醇激素信号，精确调控机体各个器官发育进程。由于蜕皮激素受体Usp与哺乳动物视黄醇X受体(RXRs)同源，作者猜测哺乳动物中视黄酸通路 (retinoidsignaling)调控干细胞由对称分裂向不对称分裂的转变。

郭峥团队多年来致力于利用果蝇为模式生物，研究肠道干细胞的维持与分化。近年来在DevelopmentalCell，Cell Reports等国际著名期刊发表多篇论文。实验室团队期望通过理解干细胞分化的内在生理逻辑和分子基础，以达到对癌症以分化为导向的转化医学治疗。

该工作得到了国家自然科学基金(31970817, 31771625, 32271074, 31900618)等基金的资助。

课题组网站：http://www.guozhenglab.net

论文链接：tps://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(23)00614-7