新闻网讯 10月15日，生命学院刘剑峰教授课题组与法国国家科学研究中心Rondard P研究员、中科院生物物理所刘雪辉研究员、张凯研究员合作在国际著名生物学杂志《美国实验生物学学会联合会会刊》（The FASEB Journal）上在线发表了题为“Structural basis for distinct quality control mechanism of GABAB receptor during evolution”的研究论文。生命学院博士生张胜蓝、薛礼以及刘雪辉为共同第一作者，刘剑峰教授、Rondard P教授为共同通讯作者。

刘剑峰课题组长期从事G蛋白偶联受体（GPCR）分子药理学研究，尤其对C类GPCR中的异源二聚体γ-氨基丁酸B型受体（GABAB受体）开展了深入的结构与功能研究。 继发现GABAB受体激活过程中不同亚基作用界面重排现象（Nature communications, 2019）并在世界上率先解析了非激活和激活以及和G蛋白结合的3种人源GABAB受体精细结构（Cell Research, 2020）之后，首次发现果蝇GABAB受体不同于哺乳动物GABAB受体从内质网分泌到细胞膜上的运动模式，并解析了调控果蝇GABAB受体在内质网中完成组装后然后分泌到细胞膜上形成有功能的受体的质量控制系统的结构，并证实了该功能域的在进化过程中的保守性。

图1：哺乳动物和果蝇GABAB受体细胞膜表达形式和调控机制。

图2：哺乳动物和果蝇GABAB受体细胞内coiled-coil结构域相互作用机制。

GABAB受体是体内中枢神经系统重要神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的GPCR，是由GB1和GB2两个亚基组成的异源二聚体。哺乳动物GABAB受体的细胞膜表达是受到严格调控的：单独的GB2可以正常地表达于细胞膜表面，但是单独的GB1于内质网中合成后，会受到其C末端内质网滞留信号序列的影响而滞留于内质网（图1左），除非GB2亚基出现，两个亚基依靠它们C末端细胞内coiled-coil结构域发生相互作用（图2右）、组装成为异源二聚体，继而进一步被分选、转运至细胞膜表面。

该研究发现，相比于哺乳动物，黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）体内GABAB受体的细胞膜表达模式完全相反，单独的dGB1可以正常地表达于细胞膜表面，但是单独的dGB2会滞留于内质网，除非与dGB1共表达时能够形成异源二聚体才存在于细胞膜（图1右）。进一步研究发现，dGB2的内质网滞留现象与跨膜区域第二个胞内环（ICL2）密切相关，这是与哺乳动物体内完全不同的调控机制。dGB1与dGB2的二聚化相互作用严格依赖于它们C末端coiled-coil结构域，该结构域的相互作用是高度特异性的。NMR三维结构解析表明，dGB1与dGB2的coiled-coil相互作用主要由疏水作用力稳定并维持，这样的分子机制与哺乳动物体内是相似的（图2）。这项研究揭示了GABAB受体这一备受关注的异源二聚体GPCR，其异源二聚体的细胞膜表达形式和调控机制是随着进化而演变的。

该研究工作得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、教育部引智计划的大力支持。

论文链接：

https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1096/fj.202001355RR