新闻网讯 近日，我校同济医学院附属协和医院杜萌博士在消化系统排名第一的杂志《Jounal of Hepatology》（IF=20.58）线上发表了关于揭示非酒精性脂肪性肝病的全新靶点的最新研究。此项研究有望突破该病临床治疗瓶颈。

据介绍，糖尿病、肥胖、以及非酒精性脂肪肝（NAFLD)是近年来严重影响人类健康的代谢异常性疾病。其中，NAFLD已经成为西方国家以及我国慢性肝病的重要病因。NAFLD是一类疾病的总称，包括单纯性脂肪肝（NAFL）、代谢性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化、肝硬化和肝癌。其中，NASH是NAFLD患者从NAFL向肝纤维化、硬化及肝癌转化的关键节点，然而因其病理生理机制复杂且并未完全阐明，导致目前没有有效的治疗方法。

活化的T细胞核因子（NFAT）是一类在T细胞分化中起重要作用的转录因子，以之为靶点的免疫抑制剂药物已广泛应用于多种疾病的临床治疗。NFAT蛋白家族由多种成员组成，其表达和功能具有明显的组织特异性，晚近的研究揭示，NFAT家族成员参与了包括心脏瓣膜发育、骨骼肌分化、心肌肥大在内的多种病理生理过程。然而，对于其家属成员是否参与了NAFLD的发病，尤其是在NASH的发生发展过程中是否起着重要作用，一直未能知晓。

杜萌博士的此项研究首次表明，NFATc4，该蛋白家族的成员之一，在NASH的发病中起着关键作用。在基础状态下，肝细胞中NFATc4以蛋白-RNA复合物的形式存在于胞浆中；在NAFL进展至NASH的过程中，复合物中的长链非编码RNA Nron及富含亮氨酸的重复激酶-2 LRRK2表达下降，导致NFATc4被激活并发生核转位，入核的NFATc4直接与细胞核内的过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）结合，抑制其转录活性，干扰肝脏组织中参与脂肪酸氧化的一系列基因表达，损害胰岛素信号通路，进一步加重肝脏脂质沉积；同时，入核的NFATc4还直接与肝细胞骨桥蛋白（OPN）基因上游启动子区结合，调控OPN的表达和分泌，以旁分泌途径间接促进了巨噬细胞介导的肝脏炎症反应以及肝星状细胞（HSC）介导的肝纤维化发生。该研究进一步证实，干预NFATc4显著可减轻肝脏脂肪变性和炎症反应、抑制肝脏组织纤维化发生，从而阻止NASH进展。

据该研究课题负责人协和医院黄恺教授介绍：该研究一方面丰富了对NAFLD发病机制的认识；同时也表明，通过调控NFATc4的表达和活性，将为最终找到能有效治疗NASH的方法，提供一个全新的靶点和思路。下一步，该团队将积极进行相关临床研究，争取在NAFLD的临床治疗上取得重大进展。

该研究项目得到了国家自然科学基金重点项目资助。