近日，英国《生理学杂志》（The Journal of Physiology）以封面论文发表我院陈历明教授领导的国际合作团队的研究成果，论文题为“Multiple acid-base and electrolyte disturbances upregulate NBCn1, NBCn2, IRBIT and L-IRBIT in the mTAL”（Doi: 10.1113/JP279009）。我院陈历明教授和刘颖副教授为论文的共同通讯作者，我院博士研究生王金林和王晓宇为并列第一作者。

Na+-HCO3–共转运体NBCn1（SLC4A7基因编码）和NBCn2（SLC4A10基因编码）表达在肾小管髓袢升支粗段mTAL上皮细胞的基底侧膜。IRBIT（AHCYL1基因编码）和L-IRBIT（AHCYL2基因编码）是NBCn1和NBCn2的相互作用蛋白。作者们利用非洲爪蟾卵母细胞研究发现，IRBIT和L-IRBIT可以非常强烈地激活NBCn1和NBCn2的活性。饮食中添加的过量的NH4Cl，NaHCO3或NaCl可以显著增强大鼠肾脏mTAL中NBCn1、NBCn2、IRBIT和L-IRBIT的蛋白表达水平。基于研究结果，作者们提出了以下理论：

1.如模型A，在代谢性酸中毒条件下，NBCn1和NBCn2表达上调，促进mTAL对NH4+的分流，从而促进肾脏将体内过量的酸排出体外。

2.如模型B，在代谢性碱中毒条件下，NBCn1和NBCn2表达上调，拮抗AE2（SLC4A2基因编码）的HCO3–重吸收作用，抑制mTAL对HCO3–的重吸收，从而促进肾脏将体内过量的碱排出体外。

3.如模型C，在高盐条件下，NBCn1和NBCn2表达上调，与AE2协同作用，介导Na+和Cl−的反向转运，抑制mTAL对NaCl的重吸收，从而促进肾脏将体内过量的NaCl排出体外。

4.在以上调控过程中，NBCn1和NBCn2受到激活因子IRBIT和L-IRBIT的调控，其功能得到进一步增强。

该研究表明NBCn1、NBCn2及其激活因子IRBIT和L-IRBIT 组成的调控通路在肾脏的酸碱及水盐平衡调控机制中处于重要的枢纽位置。重要的是，该研究提示肾脏中存在一种新的NaCl重吸收调控机制，具有非常重要的生理及病理学意义。众所周知，肾脏的盐离子重吸收与机体血压调控具有密切的关系。遗传学研究表明SLC4A7（编码NBCn1）和SLC4A2（编码AE2）基因与高血压相关。陈历明课题组的最新研究表明与SLC4A7和SLC4A2相关的家族性高血压可能具有肾脏性病理机制。

据悉，陈历明团队近年在肾脏生理学方面连续取得了重要的进展。该团队于2017年在美国肾脏病学会杂志《Journal of the American Society of Nephrology》发表了研究论文（DOI: 10.1681/ASN.2016080930），提出NBCn2在近端肾小管顶膜直接以离子形式参与HCO3–重吸收。该理论挑战了一个经典生理学教科书中关于HCO3–重吸收机制的传统理论。传统理论认为，在肾小管顶膜没有任何HCO3–转运体参与HCO3–重吸收，上皮细胞顶膜的HCO3–重吸收过程仅依赖于NHE3和质子泵介导的H+分泌，H+中和管腔中的HCO3–，形成CO2，CO2通过扩散进入上皮细胞。Nature Reviews Nephrology杂志曾对该JASN论文做了亮点报道（DOI: 10.1038/nrneph.2017.40）。

2017年的JASN论文还首次报道了NBCn2蛋白在mTAL中的表达。在此基础上，本次《生理学杂志》所发表论文进一步探究了NBCn2以及NBCn1和它们的激活因子IRBIT和L-IRBIT在mTAL的复杂生理学作用，是对2017年论文研究的系统延续。